Chemia klik, czyli rewolucja w syntezie organicznej z Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii 2022

Tegoroczna Nagroda Nobla w dziedzinie chemii powędrowała do Barry’ego Sharplessa, Mortena Meldala i Carolyn Bertozzi za opracowanie oraz praktyczne zastosowanie nowych metod syntezy organicznej. Chemia klik może utorować drogę kolejnym ważnym odkryciom, także w leczeniu nowotworów.
Chemia klik z nagrodą Nobla w dziedzinie chemii 2022 /Fot. Nobel Prize

Chemia klik z nagrodą Nobla w dziedzinie chemii 2022 /Fot. Nobel Prize

Chemicy od dawna próbują budować coraz bardziej złożone cząsteczki w coraz prostszy sposób. Tworzenie nowych leków to proces kosztowny i czasochłonny, ale można go usprawnić. Idealna jest do tego nowa forma syntezy organicznej – chemia klik (ang. click chemistry), zwana także czasami “chemią zatrzaskową” (termin nie ma jeszcze polskiego odpowiednika) – w której reakcje zachodzą szybko i bez niepożądanych produktów ubocznych.

Od jakiegoś czasu sugerowano, że to odkrycie zasługuje na Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii, co zmaterializowało się już w tym roku. Uhonorowano trójkę naukowców: Barry’ego Sharplessa i Mortena Meldala za stworzenie podwalin pod chemię klik, a Carolyn Bertozzi za praktyczne jej wykorzystanie – do mapowania komórek i opracowania metod leczenia nowotworów.

Czym jest chemia klik?

Obecnie chemicy są w stanie tworzyć naprawdę złożone cząsteczki. Jednym z największych problemów jest jednak fakt, że powstają one wieloetapowo, a na każdym z etapów pojawiają się niepożądane produkty uboczne – czasami jest ich mniej, a czasami więcej. Zawsze trzeba jednak je usunąć, by proces mógł być kontynuowany. Często odbija się to na samym substracie, którego może w ogóle nie zostać. Chemia klik rozwiązuje ten problem.

Czytaj też: Skąd pochodzi człowiek? Nobel z medycyny 2022 – wyjaśniamy, za co go przyznano

Według Barry’ego Sharplessa, dla którego jest to już druga Nagroda Nobla w dziedzinie chemii, największą przeszkodą dla naukowców przez lata były wiązania między atomami węgla, które występują praktycznie na wszystkich piętrach drabiny życia. Mimo iż w przyrodzie są powszechne, ich odtwarzanie w warunkach laboratoryjnych od zawsze było trudne. Ale zamiast “nakłaniać” atomy węgla do wchodzenia ze sobą w reakcje, Sharpless postanowił spróbować z mniejszymi cząsteczkami dysponującymi kompletnym szkieletem węglowym. Takie twory można było następnie połączyć mostkami z atomów azotu lub tlenu, które są łatwiejsze do kontrolowania. W 2001 r. Barry Sharpless nazwał tę metodę chemią klik – pozwala ona tworzenie niemal nieskończonej ilości dokładnych kopii naturalnych cząsteczek.

Ale aby cząsteczki (np. leki) można było wytworzyć przy pomocy chemii klik, muszą spełnić kilka kryteriów. Jednym z nich jest to, że reakcja powinna zachodzić w obecności tlenu oraz w wodzie, która jest tanim i przyjaznym dla środowiska rozpuszczalnikiem – Sharpless podał przykłady kilku istniejących reakcji, które jego zdaniem spełniały te warunki.

Azydki i alkiny reagują bardzo wydajnie po dodaniu jonów miedzi, co jest obecnie wykorzystywane na całym świecie do łączenia cząsteczek w prosty sposób /Fot. Nobel Prize

W tym samym czasie, Morten Meldal poszukiwał nowych farmaceutyków i budował olbrzymie wręcz biblioteki molekularne, zawierające setki tysięcy różnych substancji, a następnie sprawdzał, które z nich są w stanie zablokować procesy patologiczne. Pewnego dnia w laboratorium Meldala przeprowadzono reakcję alkinu z halogenkiem kwasowym – zwykle przebiega ona gładko, gdy doda się do niej jony miedzi i pallad jako katalizatory. Zaskoczeniem było jednak, że alkin reagował z “niewłaściwym” końcem halogenku kwasowego – tam, gdzie znajdowała się grupa azydkowa. W ten sposób powstała struktura w kształcie pierścienia – triazol. Reakcja ta była czymś wyjątkowym i wcześniej niespotykanym.

Triazole są pożądanym budulcem chemicznym, a naukowcy próbowali wcześniej tworzyć je z alkinów i azydków, ale powstawało zbyt wiele niechcianych produktów ubocznych. Morten Meldal odkrył, że to jony miedzi kontrolują reakcję tak, że przebiega ona bezstratnie. Nawet halogenek kwasowy – który tak naprawdę powinien był połączyć się z alkinem – pozostał w naczyniu w mniejszym lub większym stopniu nietknięty. Oczywiste było więc, że reakcja między azydkiem a alkinem jest czymś wyjątkowym. W tym samym roku Barry Sharpless (niezależnie) opublikował pracę o katalizowanej miedzią reakcją między azydkami i alkinami, która była przykładem “idealnej” reakcji klik.

Do materiałów i do leków

Tegoroczna Nagroda Nobla w dziedzinie chemii trafiła także do Carolyn Bertozzi, która od początku lat 90. ubiegłego wieku badała glikany – złożone węglowodany zbudowane z różnych rodzajów cukru, które są obecne na powierzchni białek i komórek. Odkrywają one rolę w wielu procesach biologicznych, np. związanych z infekcjami. Niestety, są one niewdzięczne do badań, a Bertozzi wpadała pomysł, jak to zmienić. Słuchając wykładu niemieckiego naukowca o tym, jak udało mu się nakłonić komórki do produkcji nietypowej odmiany kwasu sialowego (jednego z cukrów budujących glikany), zaczęła się zastanawiać, czy mogłaby zastosować podobną metodę w swoich badaniach. Gdyby komórki potrafiły włączyć zmodyfikowany kwas sialowy do różnych glikanów, mogłaby wykorzystać go do ich mapowania, dołączając np. cząsteczkę fluorescencyjną.

Bertozzi wykorzystała reakcje klik do śledzenia glikanów – na zdjęciu mają one zieloną poświatę (jądro komórkowe niebieskie) /Fot. Nobel Prize

Nie było to łatwe, ale w 1997 Carolyn Bertozzi potwierdziła skuteczność opisanej metody, a w 2000 r. odnalazła optymalną cząsteczkę do dołączenia znacznika – azydek. W pomysłowy sposób zmodyfikowała znaną reakcję Staudingera i wykorzystała ją do połączenia cząsteczki fluorescencyjnej z azydkiem, który wprowadziła do glikanów komórek. Azydek nie wpływa na komórki, więc jego stosowanie jest całkiem bezpieczne. W ten sposób opracowano skuteczną i dość prostą metodę do mapowania żywych komórek na wiele sposobów. Kiedy Bertozzi usłyszała koncepcję reakcji klik postanowiła je wykorzystać do usprawnienia swoich prac.

Czytaj też: Stany splątane z Nagrodą Nobla z fizyki 2022 – wyjaśniamy, za co ją przyznano

Problem w tym, że miedź jest toksyczna dla żywych organizmów. Po raz kolejny Bertozzi zaczęła grzebać w literaturze i odkryła, że już w 1961 roku wykazano, że azydki i alkiny mogą reagować w sposób niemal wybuchowy (bez udziału miedzi), jeśli te drugie zostaną wtłoczone w strukturę chemiczną w kształcie pierścienia. Naprężenie to wytwarza tyle energii, że reakcja przebiega bez zakłóceń. W 2004 r. opublikowała wyniki bezmiedziowej reakcji klik zwanej cykloaddycją alkinu z azydkiem, a następnie zademonstrowała, że można ją wykorzystać do śledzenia glikanów.

Reakcje klik są obecnie wykorzystywane na całym świecie do badania komórek i śledzenia procesów biologicznych. Zespół Bertozzi stworzył nowy rodzaj biologicznego leku, który może okazać się skuteczną bronią przeciwnowotworową – jest on obecnie w fazie badań klinicznych. Nie ma pewności, czy działa, ale może być prawdziwym przełomem w onkologii.

Dzisiaj, jeśli chemicy chcą połączyć dwie różne cząsteczki, do jednej mogą wprowadzić azydek, do drugiej alkin, a następnie połączyć je za pomocą jonów miedzi. Ta prostota sprawiła, że reakcje klik stały się popularne w laboratoriach i przemyśle, ułatwiając tworzenie nowych materiałów oraz leków.